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GMP檢查工作指引--藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)

更新時(shí)間:2018-07-16點(diǎn)擊次數(shù):4054

GMP檢查工作指引--藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)

 

一、總  則
(一)主要法律依據(jù)
1.《中華人民共和國藥品管理法》
2.《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》
3.《關(guān)于加強(qiáng)食品等產(chǎn)品安全監(jiān)督管理的特別規(guī)定》
4.《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》
5.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)
6.《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》
7.《機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》
8.《機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法(試行)》
9.《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》
10.《河北省藥品生產(chǎn)日常監(jiān)督管理辦法(試行)》
11.其它有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件。
(二)檢查的分類
藥品生產(chǎn)隨機(jī)檢查分為常規(guī)檢查和有因檢查。
常規(guī)檢查包括日常現(xiàn)場檢查、跟蹤檢查、專項(xiàng)檢查。
跟蹤檢查,是指有計(jì)劃地對藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證后進(jìn)行的檢查或?qū)ζ髽I(yè)缺陷整改后的檢查。
專項(xiàng)檢查,是指有計(jì)劃地按劑型、藥品類別或品種等對相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的檢查。
有因檢查,是對舉報(bào)投訴、藥品質(zhì)量抽查不合格、嚴(yán)重藥品質(zhì)量事故等情況有針對性的實(shí)施檢查。
跟蹤檢查、專項(xiàng)檢查應(yīng)預(yù)先制定檢查方案,明確檢查企業(yè)、檢查人員、檢查時(shí)間和檢查內(nèi)容,并預(yù)先告知被檢查企業(yè)。有因檢查可采用飛行檢查方式,飛行檢查預(yù)先不告知被檢查企業(yè)。
隨機(jī)檢查可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行檢查或重點(diǎn)環(huán)節(jié)、重點(diǎn)品種、重點(diǎn)內(nèi)容檢查。
本《工作指引》內(nèi)容含括機(jī)構(gòu)制劑和藥品反應(yīng)報(bào)告的隨機(jī)檢查。
(三)檢查職責(zé)和人員要求
1、日常監(jiān)督現(xiàn)場檢查實(shí)行檢查組長負(fù)責(zé)制。檢查組長對具體檢查工作負(fù)總責(zé),檢查員對所承擔(dān)的檢查項(xiàng)目和檢查內(nèi)容負(fù)責(zé)。
2、檢查人員應(yīng)符合以下要求:
(1)檢查人員應(yīng)遵紀(jì)守法、廉潔正派、堅(jiān)持原則、實(shí)事求是;應(yīng)熟悉掌握國家有關(guān)藥品監(jiān)督管理的法律、法規(guī)和有關(guān)要求。
(2)了解所檢查產(chǎn)品的有關(guān)技術(shù)知識,熟悉相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
(3)具有較強(qiáng)的溝通能力和理解能力,在檢查中能夠正確表述檢查要求,能夠正確理解對方所表達(dá)的意見。
(4)具有較強(qiáng)的分析能力和判斷能力,對檢查中出現(xiàn)的問題能夠客觀分析,并作出正確判斷。檢查人員應(yīng)對檢查過程中所涉及的被檢查企業(yè)技術(shù)資料和商業(yè)秘密保密。
檢查組長作為現(xiàn)場檢查工作責(zé)任人,除應(yīng)具備檢查員的基本條件外,還應(yīng)具有較強(qiáng)的組織協(xié)調(diào)能力,能夠合理安排檢查分工,控制檢查進(jìn)度,按照計(jì)劃組織完成檢查任務(wù)。
(四)隨機(jī)檢查方式
1、人員詢問
(1)檢查人員應(yīng)積與企業(yè)管理層溝通,通過了解企業(yè)發(fā)展歷史、質(zhì)量管理體系近期運(yùn)行狀況和產(chǎn)品市場情況,分析判斷企業(yè)運(yùn)行中是否存在問題、存在哪方面問題、當(dāng)前急需解決哪些問題等。
(2)與企業(yè)中層和特殊崗位人員的溝通,可采取面對面交流的方式。通過談話來判斷人員能否承擔(dān)該崗位賦予的相應(yīng)職責(zé)。對于不了解、不熟悉、不能行使職權(quán)的或由他人代答的,應(yīng)視企業(yè)整體情況提出人員調(diào)整要求。
(3)對于現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題,應(yīng)耐心、認(rèn)真地與企業(yè)溝通交流,協(xié)商整改要求和時(shí)限。一般情況下,在與企業(yè)取得一致意見后,應(yīng)根據(jù)確定的檢查意見客觀、詳細(xì)地進(jìn)行如實(shí)記錄。
2、資料檢查
資料檢查可從下列五方面入手:
(1)檢查文件中涵蓋的質(zhì)量管理體系過程,判斷質(zhì)量管理體系的全過程是否都已被識別。結(jié)合關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的分析及企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告,判斷企業(yè)是否已識別全部的關(guān)鍵過程(關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵參數(shù))和特殊過程。
(2)檢查對識別出的過程是否都已形成控制文件,判斷文件內(nèi)容是否覆蓋了過程的全部,是否有具體操作規(guī)程,是否具備可操作性,同時(shí)關(guān)鍵過程和特殊過程的控制文件是否與過程確認(rèn)的結(jié)果相一致。
(3)檢查文件規(guī)定的內(nèi)容,判斷是否與現(xiàn)場觀察的實(shí)際情況相一致。
(4)檢查文件間的關(guān)聯(lián)性,判斷文件要求是否能夠滿足企業(yè)和產(chǎn)品的特點(diǎn),重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵過程和特殊過程的執(zhí)行情況。以及企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中所列舉的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施是否已在生產(chǎn)全過程予以實(shí)施。
(5)檢查各項(xiàng)記錄間的可追溯性,判斷能否根據(jù)各項(xiàng)記錄的相互關(guān)系完成產(chǎn)品生產(chǎn)過程的追溯。
在資料檢查中,對于記錄樣本的選取可關(guān)注以下六個(gè)方面:
(1)在較短時(shí)間內(nèi),通過現(xiàn)場檢查對企業(yè)質(zhì)量管理體系運(yùn)行狀況作出整體評價(jià)有一定難度,所以在檢查質(zhì)量(批生產(chǎn)及檢驗(yàn))記錄時(shí),應(yīng)充分考慮企業(yè)生產(chǎn)周期、近期運(yùn)行狀況和本次檢查目的、已查內(nèi)容。一般情況下,應(yīng)選取相似條件下的兩份以上同種質(zhì)量記錄。
(2)現(xiàn)場監(jiān)督檢查是抽樣式檢查,為如實(shí)反映當(dāng)時(shí)的客觀情況,文字記錄應(yīng)盡量選擇與檢查時(shí)間距離較近的進(jìn)行抽樣。一般可選取現(xiàn)場檢查前一季度內(nèi)的記錄,或選取現(xiàn)場檢查前近一個(gè)生產(chǎn)周期的記錄。
(3)確定檢查產(chǎn)品范圍時(shí),應(yīng)覆蓋企業(yè)所有已取得藥品注冊證書的產(chǎn)品;在檢查時(shí)間有限的情況下,一般應(yīng)選取企業(yè)生產(chǎn)量較大或者風(fēng)險(xiǎn)程度較高的一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行檢查。
(4)當(dāng)同次檢查中涉及一個(gè)產(chǎn)品的多個(gè)過程記錄時(shí),還應(yīng)充分考慮記錄的可追溯性和真實(shí)性,圍繞同一產(chǎn)品批號展開檢查。根據(jù)文字記錄的索引關(guān)系,判斷產(chǎn)品質(zhì)量全過程的追溯能否實(shí)現(xiàn)。
(5)檢查文字記錄的內(nèi)容與質(zhì)量控制要求的一致性,記錄中的數(shù)據(jù)應(yīng)與根據(jù)記錄判定的結(jié)論一致。記錄內(nèi)容應(yīng)能詳細(xì)、如實(shí)反映質(zhì)量控制過程的原始狀態(tài),必要時(shí)可要求實(shí)際操作。
(6)檢查文字記錄時(shí),如發(fā)現(xiàn)兩份相似條件下的同種記錄存在數(shù)據(jù)差別較大的情況,應(yīng)補(bǔ)充選擇相似條件下的同種記錄進(jìn)行確認(rèn),同時(shí)詢問出現(xiàn)差別的原因。對于已能清晰反映檢查結(jié)果的,一般不擴(kuò)大記錄樣本的選取數(shù)量。
3、現(xiàn)場觀察
根據(jù)產(chǎn)品工藝的不同,現(xiàn)場觀察可包括原輔料庫、藥包材庫、成品庫現(xiàn)場,一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈生產(chǎn)區(qū)現(xiàn)場及物料、中間品、成品檢驗(yàn)現(xiàn)場等。
(1)根據(jù)生產(chǎn)流程查看生產(chǎn)現(xiàn)場布局是否合理,有無反復(fù)交叉、往復(fù)的情況。生產(chǎn)場地的整體規(guī)劃與生產(chǎn)情況(生產(chǎn)量和銷售量)是否匹配。
(2)正常生產(chǎn)車間是否整潔、條理,設(shè)備、場地實(shí)際狀況與記錄或文件是否一致。
(3)觀察生產(chǎn)人員、檢驗(yàn)人員操作是否熟練,生產(chǎn)能力與實(shí)際生產(chǎn)、銷售情況是否匹配。可以適時(shí)地詢問員工操作要求,判斷是否與文件規(guī)定一致,是否與現(xiàn)場操作一致。
(五)隨機(jī)檢查計(jì)劃
1、根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量狀況和風(fēng)險(xiǎn)評估情況,市、縣(區(qū))局應(yīng)制定年度隨機(jī)檢查計(jì)劃。
2、市、縣局應(yīng)根據(jù)本轄區(qū)隨機(jī)檢查情況,對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分析,提出監(jiān)管措施,并對本年度有關(guān)情況進(jìn)行總結(jié),重大問題隨時(shí)報(bào)告。
3、隨機(jī)檢查計(jì)劃內(nèi)容至少應(yīng)包括:實(shí)施各類檢查的具體企業(yè)名單、目的、檢查的方式方法、檢查責(zé)任人、重點(diǎn)檢查內(nèi)容、檢查的時(shí)間安排和頻次等。
4、制定年度隨機(jī)檢查工作計(jì)劃和實(shí)施監(jiān)督檢查時(shí),應(yīng)盡可能與各種其它檢查相結(jié)合,避免重復(fù)或過多檢查。
5、應(yīng)視具體情況及企業(yè)的量化分級確定隨機(jī)檢查類別、檢查方法及檢查頻次。
(六)隨機(jī)檢查重點(diǎn)
按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄要求,根據(jù)對影響產(chǎn)品質(zhì)量因素(制度、人員、物料、設(shè)備、生產(chǎn)、檢驗(yàn))的變化情況及既往檢查情況,確定本次檢查重點(diǎn)(可以是動(dòng)態(tài)生產(chǎn)環(huán)節(jié)或既往批次靜態(tài)全過程)。
1、重點(diǎn)環(huán)節(jié):
(1)關(guān)鍵人員(企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人、QA、QC的變更、培訓(xùn)、履職情況)。
(2)原輔料(供應(yīng)商審計(jì)、原輔料購進(jìn)票據(jù)、檢驗(yàn)、委托檢驗(yàn)、放行)。
(3)生產(chǎn)管理(藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行、生產(chǎn)工藝控制、防止污染和交叉污染的措施、生產(chǎn)過程的物料標(biāo)識、物料平衡、中藥前處理和提取、藥品生產(chǎn)關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)在線監(jiān)控、批生產(chǎn)記錄等)。
(4)檢驗(yàn)放行(全檢能力、成品檢驗(yàn)原始記錄、全項(xiàng)、放行審核記錄)。
2、重點(diǎn)品種:
(1)基本藥物;
(2)主打產(chǎn)品;
(3)含貴細(xì)藥材和特殊藥品成份品種;
(4)成份多工藝繁的品種、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善容易摻雜使假的品種;
(5)抽驗(yàn)不合格的品種;
(6)停產(chǎn)半停產(chǎn)品種;
(7)直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)施、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的品種;
(8)委托檢驗(yàn)的品種;
(9)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查中認(rèn)為存在潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的品種。
3、重點(diǎn)企業(yè):
(1)生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品(注射劑、疫苗、血液制品、生物制品)、特殊藥品和基本藥物及配置眼用制劑的;
(2)委托(受托)生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)的;
(3)因兼并、改制、重組等組織機(jī)構(gòu)和主要管理人員發(fā)生重大變化,以及生產(chǎn)、質(zhì)量管理關(guān)鍵崗位人員變動(dòng)頻繁的;
(4)停產(chǎn)、半停產(chǎn)狀態(tài)的;
(5)直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)施、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的;
(6)質(zhì)量抽驗(yàn)不合格或存在重大藥品質(zhì)量安全隱患的;
(7)未建立藥品反應(yīng)報(bào)告制度以及發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)或群體事件的;
(8)分級分類排名靠后及誠信等級差的企業(yè);
(9)有重大違法違規(guī)行為被行政處罰的,或近期有群眾舉報(bào)并經(jīng)查屬實(shí)的;
(10)產(chǎn)品低于成本價(jià)消瘦或低價(jià)中標(biāo)的;
(11)上年度監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)存在風(fēng)險(xiǎn)隱患較多的,或被列入藥品安全“黑名單”的;
(12)其他存在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)情形的。
(七)建立隨機(jī)檢查檔案
隨機(jī)檢查檔案包括:
1、藥品生產(chǎn)企業(yè)基本情況、年度日常監(jiān)督檢查情況、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督抽查情況、反應(yīng)記錄等;
2、《藥品生產(chǎn)許可證》核發(fā)、換發(fā)、變更、繳銷等相關(guān)資料; 
3、藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量和生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)人變更備案資料;
4、藥品GMP認(rèn)證后,生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)備、設(shè)施變更的批文或備案資料;
5、藥品委托生產(chǎn)審批資料,委托檢驗(yàn)備案資料;
6、藥品GMP認(rèn)證檢查報(bào)告及企業(yè)整改報(bào)告;
7、跟蹤檢查、專項(xiàng)檢查的檢查記錄和整改情況,書面調(diào)查的有關(guān)記錄;
8、舉報(bào)、投訴調(diào)查記錄;
9、重大藥品質(zhì)量事故調(diào)查處理報(bào)告;
10、藥品質(zhì)量抽驗(yàn)及缺陷產(chǎn)品收回情況;
11、違法違規(guī)行為被查處的情況;
12、企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告。
二、隨機(jī)檢查實(shí)施步驟及方法 

(一)檢查前的準(zhǔn)備工作
1、根據(jù)既往檢查和企業(yè)報(bào)送資料的情況,了解企業(yè)近期生產(chǎn)經(jīng)營狀況,既往檢查發(fā)現(xiàn)問題及整改情況,包括近一次接受GMP檢查中缺陷項(xiàng)的落實(shí)整改情況等。
2、查閱擬檢查產(chǎn)品相關(guān)資料,如產(chǎn)品注冊證、處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等,分析企業(yè)產(chǎn)品及生產(chǎn)過程的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。
3、確定檢查時(shí)間、檢查分工、檢查進(jìn)度。當(dāng)檢查項(xiàng)目互有交叉重疊時(shí),一般由與檢查內(nèi)容關(guān)系直接的檢查人員負(fù)責(zé)檢查。
4、檢查組編制現(xiàn)場檢查方案(應(yīng)包括檢查目的、檢查方式、檢查范圍、檢查時(shí)間、檢查進(jìn)度、檢查內(nèi)容、檢查分工等)。現(xiàn)場檢查方案必要時(shí)應(yīng)經(jīng)檢查派出機(jī)構(gòu)審核。
5、被檢查企業(yè),通知檢查相關(guān)事宜(突擊檢查方式不適用)。
6、準(zhǔn)備監(jiān)督檢查需要的相關(guān)檢查文書。必要時(shí),準(zhǔn)備照相機(jī)、攝像機(jī)等現(xiàn)場記錄設(shè)備。
(二)隨機(jī)檢查執(zhí)行步驟
1、進(jìn)入企業(yè)現(xiàn)場后,向企業(yè)出示證明;告知企業(yè)本次檢查的目的、依據(jù)、流程及紀(jì)律。依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施的檢查,應(yīng)按規(guī)定召開(末)次會(huì)議。
2、與企業(yè)相關(guān)人員進(jìn)行交流,了解近期生產(chǎn)、經(jīng)營狀況及質(zhì)量管理體系運(yùn)行、人員變化情況。
3、在企業(yè)相關(guān)人員陪同下,分別對企業(yè)保存的文字資料、生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行檢查。
4、檢查工作應(yīng)主要圍繞檢查方案中設(shè)定的檢查內(nèi)容開展。對于檢查的內(nèi)容,尤其是發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)及時(shí)記錄,并與企業(yè)相關(guān)人員進(jìn)行確認(rèn)。必要時(shí),可進(jìn)行產(chǎn)品抽樣或?qū)τ嘘P(guān)情況進(jìn)行證據(jù)留存或固定(如資料復(fù)印、照相、攝像及現(xiàn)場查封等)。
5、檢查組長可選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)召集檢查員匯總檢查情況,核對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題,討論確定檢查意見。遇到特殊情況時(shí),應(yīng)及時(shí)向檢查派出機(jī)構(gòu)主管領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào)。
6、與企業(yè)負(fù)責(zé)人溝通,通報(bào)檢查情況,核實(shí)發(fā)現(xiàn)的問題,告知整改意見。
7、填寫監(jiān)督檢查情況記錄文書,檢查記錄應(yīng)、真實(shí)、客觀地反映現(xiàn)場檢查情況,并具有可追溯性(符合規(guī)定的項(xiàng)目與不符合規(guī)定的項(xiàng)目均應(yīng)記錄);檢查結(jié)果和意見應(yīng)明確,并要求企業(yè)負(fù)責(zé)人在檢查記錄上簽字確認(rèn)并蓋章。監(jiān)督檢查情況記錄文書應(yīng)一式兩份,檢查單位和企業(yè)各留存一份。
8、企業(yè)人員拒絕簽字或由于企業(yè)原因而無法實(shí)施檢查的,應(yīng)由2名以上(含2名)檢查人員注明情況并簽字確認(rèn)。
9、對于在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題,應(yīng)書面告知本次監(jiān)督檢查的意見,明確整改要求及整改時(shí)限。
10、對于需要進(jìn)行整改的,通常情況下應(yīng)在與企業(yè)溝通的基礎(chǔ)上,確定整改要求和時(shí)限,并在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)督促企業(yè)完成整改。跟蹤檢查需要在現(xiàn)場完成的,應(yīng)按上述要求和手冊(包括檢查前準(zhǔn)備)安排復(fù)查工作。
11、將日常監(jiān)督現(xiàn)場檢查材料、企業(yè)整改材料及跟蹤檢查材料,歸入日常監(jiān)督管理檔案,并及時(shí)將檢查情況錄入有關(guān)監(jiān)管信息化系統(tǒng)。
(三)隨機(jī)檢查方法 
隨機(jī)檢查可視實(shí)際情況確定檢查范圍、內(nèi)容、重點(diǎn)、和方式。
1.調(diào)閱生產(chǎn)或檢驗(yàn)臺帳,確定檢查藥品批號;
2.調(diào)閱批生產(chǎn)記錄、核查相關(guān)資料,順序可以為:批生產(chǎn)記錄→生產(chǎn)指令→工藝處方規(guī)定→原輔材料來源→進(jìn)廠檢驗(yàn)→入庫驗(yàn)收→車間領(lǐng)料→投料→半成品→成品檢驗(yàn)→入庫→產(chǎn)品放行→產(chǎn)品銷售;
3.生產(chǎn)車間動(dòng)態(tài)或靜態(tài)檢查(根據(jù)工藝規(guī)程,需重點(diǎn)檢查的關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵設(shè)備及關(guān)鍵參數(shù));
4.公用系統(tǒng)(空調(diào)、制水、壓縮空氣)的檢查;
5.物料及成品庫房的檢查;
6.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢查;
7.完成藥品生產(chǎn)企業(yè)隨機(jī)檢查報(bào)告,就發(fā)現(xiàn)的問題向企業(yè)進(jìn)行說明,并要求企業(yè)按時(shí)上報(bào)整改報(bào)告。
(四)
檢查結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評估
現(xiàn)場檢查結(jié)束后,檢查組長召集檢查員匯總檢查情況。對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題,結(jié)合其出現(xiàn)頻率(可能性)、嚴(yán)重性、可檢測性逐一進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,按照風(fēng)險(xiǎn)等級高低依次評定為:嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)隱患、較大風(fēng)險(xiǎn)隱患、一般風(fēng)險(xiǎn)隱患,并討論確定整改要求。檢查發(fā)現(xiàn)的問題風(fēng)險(xiǎn)等級可以參照以下原則評定:
1、符合以下情形之一的即構(gòu)成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)隱患:
(1)藥品對使用者可能造成嚴(yán)重危害;
(2)嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法律法規(guī),給監(jiān)管造成嚴(yán)重負(fù)面影響;
(3)與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離,給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn);
(4)有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)的欺騙行為;

(5)存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷,經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行;
(6)一年內(nèi)在國家總局組織的藥品抽驗(yàn)中有3個(gè)及以上批次不合格;
(7)發(fā)生嚴(yán)重藥品反應(yīng)事件或群體性反應(yīng)事件。
2、符合以下情形之一的即構(gòu)成較大風(fēng)險(xiǎn)隱患:
(1)與藥品GMP要求有較大偏離,給產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風(fēng)險(xiǎn);
(2)明顯違反藥品監(jiān)管法律法規(guī),給監(jiān)管造成較大負(fù)面影響;
(3)不能按要求放行產(chǎn)品,或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其放行職責(zé);

(4)存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)性一般缺陷,經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善;
(5)一年內(nèi)在國家總局組織的藥品抽驗(yàn)中有2個(gè)批次不合格。
3、符合以下情形之一的即構(gòu)成一般風(fēng)險(xiǎn)隱患:
(1)偏離藥品GMP要求,存在多項(xiàng)一般缺陷;
(2)違反藥品監(jiān)管法律法規(guī),給監(jiān)管造成負(fù)面影響。
4、風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告
根據(jù)隨機(jī)檢查情況,每季度對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行一次匯總分析和風(fēng)險(xiǎn)評估,向上食品藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送本轄區(qū)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告》,發(fā)現(xiàn)重大問題的應(yīng)隨時(shí)報(bào)告。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告》內(nèi)容包括:隨機(jī)檢查的基本情況、發(fā)現(xiàn)的主要問題、檢查結(jié)果的處理情況,針對發(fā)現(xiàn)問題采取的防控措施等。
(五)對問題的處理及復(fù)查
1、發(fā)現(xiàn)被檢查單位有違反《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》等法律法規(guī),視情節(jié)程度,依法給予警告、責(zé)令限期改正及相關(guān)處罰。如企業(yè)出現(xiàn)的問題性質(zhì)輕微,能立即糾正的,檢查人員可根據(jù)現(xiàn)場情況,對企業(yè)提出整改要求,并在現(xiàn)場監(jiān)督企業(yè)立即糾正;如企業(yè)出現(xiàn)的問題性質(zhì)嚴(yán)重,直接對產(chǎn)品質(zhì)量造成重大影響,需要立即整改的,檢查人員應(yīng)要求企業(yè)立即開始整改,其他需要企業(yè)限期整改等情況,檢查人員應(yīng)根據(jù)現(xiàn)場情況,制作檢查情況記錄和檢查意見,書面明確整改要求及整改期限,如現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)違法行為,做好現(xiàn)場證據(jù)保存工作,并做好案件、證據(jù)的移交工作。
2、如果檢查中發(fā)現(xiàn)的問題涉及企業(yè)既往生產(chǎn)的產(chǎn)品,檢查員應(yīng)充分考慮該問題對既往產(chǎn)品的影響,并視情況采取監(jiān)督抽驗(yàn)、對企業(yè)產(chǎn)品實(shí)施先行登記保存等措施;如果出現(xiàn)的問題較為復(fù)雜,或企業(yè)出現(xiàn)的違法違規(guī)情況涉及或可能涉及到企業(yè)在審項(xiàng)目,檢查單位應(yīng)及時(shí)將相關(guān)情況通報(bào)相關(guān)審查單位。
3、現(xiàn)場檢查結(jié)束后,對于檢查中發(fā)現(xiàn)的問題,檢查單位視現(xiàn)場情況、企業(yè)整改情況以及對企業(yè)既往的監(jiān)管情況,在后續(xù)監(jiān)督檢查中可綜合采取以下措施:
(1)對企業(yè)整改情況進(jìn)行現(xiàn)場復(fù)查或資料審查;
(2)要求企業(yè)加強(qiáng)產(chǎn)品自檢、將產(chǎn)品送食品藥品監(jiān)管部門認(rèn)可的第三方檢測機(jī)構(gòu)檢測;
(3)列為重點(diǎn)監(jiān)管企業(yè)、加強(qiáng)日常監(jiān)督檢查、增加監(jiān)督檢查(突擊檢查)頻次、列入重點(diǎn)抽驗(yàn)計(jì)劃;
(4)要求企業(yè)定期匯報(bào)質(zhì)量管理情況;
(5)約談法定代表人(企業(yè)負(fù)責(zé)人)或?qū)ζ髽I(yè)負(fù)責(zé)人進(jìn)行誡勉談話;
(6)視情形上報(bào)省局,并建議在一定范圍內(nèi)予以通報(bào)(通過監(jiān)管工作會(huì)發(fā)布情況通報(bào)或通過電視臺、電臺或等媒體發(fā)布警示公告);
(7)對構(gòu)成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)隱患或較大風(fēng)險(xiǎn)隱患,不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的,應(yīng)視情節(jié)嚴(yán)重程度要求被檢查企業(yè)限期完成整改,并依據(jù)《藥品管理法》第七十九條進(jìn)行處理。對存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的藥品實(shí)施召回;情節(jié)嚴(yán)重的,報(bào)請省局收回全部或相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品GMP證書》。
(8)對構(gòu)成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)隱患或較大風(fēng)險(xiǎn)隱患,不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的,且有證據(jù)證明可能影響藥品質(zhì)量,應(yīng)對涉及的庫存藥品依法進(jìn)行暫控, 并抽樣檢驗(yàn);
(9)有充分證據(jù)證明影響藥品質(zhì)量的,立即對庫存藥品進(jìn)行封存,依法處理。
三、檢查重點(diǎn)和指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則是藥品生產(chǎn)隨機(jī)檢查的通用要求(含括機(jī)構(gòu)制劑和藥品反應(yīng)和監(jiān)測內(nèi)容。),列舉了藥品生產(chǎn)隨機(jī)檢查的重點(diǎn)環(huán)節(jié),未涵蓋藥品生產(chǎn)的全部法規(guī)要求,檢查人員可以根據(jù)隨機(jī)檢查的具體藥品類別和檢查重點(diǎn),有選擇地參考使用。
(一)資質(zhì)證照合法性
企業(yè)應(yīng)保持資質(zhì)的一致性。一是企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)藥品的場所、范圍等應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可證和GMP認(rèn)證證書內(nèi)容一致;二是企業(yè)在生產(chǎn)許可證和GMP認(rèn)證證書有效期內(nèi),生產(chǎn)條件、檢驗(yàn)手段、生產(chǎn)處方工藝發(fā)生變化的,應(yīng)按規(guī)定許可備案;三是所生產(chǎn)的藥品應(yīng)獲得有效的《藥品注冊批件》;四是藥品委托生產(chǎn)、接受委托生產(chǎn)應(yīng)取得有效的《藥品委托生產(chǎn)批件》。
1.許可證合法性
2.藥品批準(zhǔn)證明文件合法性
3.藥品GMP證書合法性
(二)機(jī)構(gòu)和人員
企業(yè)應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門、履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé);生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人資質(zhì)應(yīng)符合要求,能按主要職責(zé)各司其職;培訓(xùn)記錄內(nèi)容應(yīng)完整、并與崗位要求適應(yīng),高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)工作人員應(yīng)接受專門的培訓(xùn)。
1.組織機(jī)構(gòu)
2.崗位職責(zé)
3.人員配置
4、人員衛(wèi)生管理
5.培訓(xùn)
(三)廠房設(shè)施 
1.廠房設(shè)施變更
2.高活性產(chǎn)品生產(chǎn)廠房
3.生產(chǎn)區(qū)布局
4.倉儲區(qū)
5.空氣凈化系統(tǒng)
(四)設(shè)備管理
1.設(shè)備安裝、使用、維護(hù)、維修
2.設(shè)備確認(rèn)
3.設(shè)備清潔和清潔驗(yàn)證
4.校準(zhǔn)
5.制藥用水
(五)物料與產(chǎn)品
確保藥品生產(chǎn)所用的物料(原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料)應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一是企業(yè)應(yīng)建立供貨商檔案,索取相關(guān)資質(zhì)材料,重要原輔料應(yīng)現(xiàn)場審計(jì);二是企業(yè)應(yīng)建立和保存物料正確接收、貯存、使用和發(fā)放的操作規(guī)程及記錄。
1.物料供應(yīng)商評估
2.物料接收和儲存
3.物料和產(chǎn)品放行
4.產(chǎn)品發(fā)運(yùn)、退貸與召回
(六)確認(rèn)與驗(yàn)證管理
企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn),應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn),并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。
1.驗(yàn)證總計(jì)劃
2.驗(yàn)證和確認(rèn)實(shí)施
(七)文件管理
1.文件格式、內(nèi)容和管理流程
2.記錄
3.電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)
(八)生產(chǎn)管理
企業(yè)應(yīng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程生產(chǎn)達(dá)到規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。一是企業(yè)應(yīng)建立詳細(xì)的工藝規(guī)程,生產(chǎn)過程原始記錄應(yīng)完整和;二是企業(yè)劃分產(chǎn)品批次應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性;三是企業(yè)應(yīng)保障藥品生產(chǎn)過程潔凈度要求,盡可能采取措施防止污染和交叉污染。
1.生產(chǎn)工藝控制
2、生產(chǎn)工藝規(guī)程
3.批生產(chǎn)(包裝)記錄
4.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證
5.生產(chǎn)現(xiàn)場管理
6.委托生產(chǎn)
(九)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理
企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。應(yīng)具備與生產(chǎn)藥品品種相適應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰ΑR皇琴|(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室人員應(yīng)具有相關(guān)學(xué)歷并經(jīng)實(shí)踐培訓(xùn)通過考核具備相應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)芰Γ欢瞧髽I(yè)應(yīng)具備*的檢驗(yàn)設(shè)備,藥典標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書,以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),并在計(jì)量檢定或校準(zhǔn)的法定有效期內(nèi)使用;三是企業(yè)委托檢驗(yàn)應(yīng)檢查受委托檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì),并簽訂委托檢驗(yàn)合同或協(xié)議。
1.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室布局
2.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室文件管理
3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
4.檢驗(yàn)記錄
5.取樣
6.關(guān)鍵物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法
7.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證和確認(rèn)
8.留樣管理
9.檢驗(yàn)結(jié)果標(biāo)(OOS)調(diào)查
10.實(shí)驗(yàn)室物料管理
11.持續(xù)穩(wěn)定性考察
12.委托檢驗(yàn)
(十)質(zhì)量保證要素
1.變更控制
2.偏差處理
3.糾正措施和預(yù)防措施
4.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析
5.投訴、召回與反應(yīng)報(bào)告

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